皖南事变发生于１９４１年１月６日。１９４０年１０月１９日，蒋介石收到皓电，限令黄河以南新四军于一个月内撤退黄河以北，同时密令其数十万军队打算反攻华中新四军，从而引发了第二次共产高潮。中共中央在揭发蒋介石罪恶阴谋的同时，为顾全大局，要求将皖南的新四军后撤到长江以北，并连电东南局和军分会书记项英，乘国民党军仍未部署准备就绪，很快所部北移，避免遭突然袭击。
１９４１年１月４日，项英亲率新四军军部和部队共计９０００余人北后移。６日，当转入安徽泾县茂林地区时，突遭事前伏击的国民党军队７个师８万余人的围困和攻击。广大指战员经７昼夜浴血奋战，但终因众寡悬殊，措施不当，弹尽粮绝，除２０００余人突出重围外，一部俘虏，大部壮烈牺牲。
军长叶挺与对方谈判被扣，政治部主任袁国平壮烈牺牲，副军长项英、参谋长周子昆在突围中被叛徒杀死。１７日，蒋介石竟然反诬新四军叛乱，宣告中止其番号，并声称要将叶挺递军法审判。
这就是震惊中外的皖南事变。周恩来等根据党中央命令，向国民党明确提出严正抗议，并在新华日报上刊出亲笔题词：千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急！针对蒋介石中止新四军番号的要求，１９４１年１月２０日，中共中央军委公布修复新四军军部的命令，任命陈毅为新四军代理军长，张云逸为副军长，刘少奇为政治委员，赖传珠为参谋长，邓子恢为政治部主任，之后领导新四军坚决长江南北敌后抗日斗争。
１月２２日，毛泽东发表谈话，认为皖南事变是国民党筹划已幸的全国性共产忽然事变的开端，揭发蒋日指使，蓄谋灭亡共和压制人民军队的罪行，声援全国人民一起斗争，并明确提出了中止１月１７日的反动命令、严惩皖南事变祸首、完全恢复叶挺权利、归还新四军全部人枪、废除国民党一党专政、实施民主政治等１２条解决问题皖南事变的显然办法。以周恩来为书记的中共中央南方局在重庆向国民党当局明确提出相当严重抗议，利用一切公开场合和机会，向社会各界和派驻重庆的美、英、苏等国外交、军事人员与记者等揭发了皖南事变的真凶。中国共产党的正义立场，获得了广大人民群众、各民主党派、海外华侨及国际舆论的普遍同情和反对。
经过共产党的极力斗争，再一击退了国民党顽固派发动的第二次共产高潮。
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